El primero de una serie de artículos que exploran cada aspecto de la pandemia en detalle.

---

Por “Spartacus”, uno de los autores del artículo original sobre “Spartacus” que se volvió viral en 2021.

---

El síndrome respiratorio agudo severo

Hay cinco virus en el género betacoronavirus Que se sabe que infectan a los humanos: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2. Los alfacoronavirus 229E y NL63, y los betacoronavirus OC43 y HKU1, causan el resfriado común.

El SARS-CoV, el MERS-CoV y el SARS-CoV-2 no son un resfriado común. Sus síntomas pueden variar desde síntomas gripales hasta una sepsis viral aguda que provoca neumonía, insuficiencia orgánica y la muerte.

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (también conocido como SARS-CoV) fue responsable de un importante brote en el sudeste asiático que duró de 2002 a 2004. La enfermedad afectó principalmente a personas en China, Hong Kong, Taiwán, Singapur y Vietnam, así como a algunos profesionales sanitarios en Canadá. En comparación con la COVID-19, el brote fue bastante pequeño. Se registraron aproximadamente entre 8100 y 8400 casos en todo el mundo y casi ochocientas muertes.

En 2002, aparecieron los primeros casos de SARS en la provincia de Guangdong, China. Debido a la gravedad de los síntomas pulmonares del virus, las autoridades se dieron cuenta rápidamente, y procedieron a tratar y aislar a los pacientes lo mejor posible. Muchos de estos pacientes fueron conectados a respiradores y se les administraron altas dosis de metilprednisolona para mantenerlos con vida. Algunos sobrevivientes acabaron con problemas de salud a largo plazo debido a este tratamiento desesperado, incluyendo osteonecrosis inducida por esteroides.

En un incidente particular, en los apartamentos Amoy Gardens de Kowloon, cientos de personas se infectaron con SARS cuando las partículas virales se transmitieron entre los apartamentos a través de las tuberías. Los inquilinos habían dejado que los sifones de los desagües del suelo de sus baños se secasen, lo que provocó... Partículas virales aerosolizadas en los desechos humanos que suben hasta sus apartamentos, enfermándolos.

Se creía que el SARS se originó en murciélagos y luego se transmitió a civetas palmeras enmascaradas antes de transmitirse a los humanos como una enfermedad zoonótica. Sin embargo, su Los verdaderos orígenes siguen siendo desconocidosTan rápido como apareció, desapareció por completo y no se confirmaron más casos después de 2004.

En 2012 se detectó el primer caso de Síndrome Respiratorio del Medio Oriente Se detectó en Arabia Saudita. Se creía que se originó en murciélagos, antes de pasar a camellos y luego a humanos. El MERS es una enfermedad letal, con una tasa de letalidad cercana al 30%, pero afortunadamente es bastante rara, y esta cifra de mortalidad podría estar sobreestimada debido a la falta de vigilancia. El MERS-CoV utiliza un receptor de entrada al huésped diferente al del SARS-CoV: la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) en lugar de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). Esto podría contribuir a algunas de sus propiedades únicas. vis a vis patogenesia.

El SARS-CoV es estructural y genéticamente muy similar al SARS-CoV-2, agente causal de la COVID-19. Ambos virus causan los mismos síntomas generales: tos seca, dolores musculares, fiebre y letargo. En la COVID-19, además, se han reportado diarrea, vómitos y pérdida del gusto y el olfato. En la mayoría de los casos de COVID-19, estos síntomas desaparecen en aproximadamente una semana, dejando a la persona un poco deteriorada, pero por lo demás, con vida y salud. En casos graves, tanto el SARS como la COVID-19 pueden derivar en sepsis, neumonía, SDRA atípico, insuficiencia orgánica y muerte, debido a una respuesta inmunitaria desregulada y excesivamente exaltada. La COVID-19 también presenta algunas características patológicas muy inusuales, que se analizarán más adelante.

Las secuelas del SARS son muy similares a las de la COVID-19. En 2021, los medios de comunicación hicieron numerosas referencias a los "portadores de larga duración" de COVID-19, o personas que sufren de "COVID persistente". Los científicos se refieren a esta condición como PASC, o Secuelas post-agudas de la COVID-19Esta afección no es nueva para quienes han estudiado el SARS; muchos sobrevivientes del brote de SARS de 2002 a 2004 sufrieron secuelas a largo plazo, como fibrosis pulmonar y encefalomielitis miálgica posvírica/síndrome de fatiga crónica. De hecho, algunas de estas personas continuaron padeciendo EM/SFC durante varios años, y algunos sobrevivientes informaron haber sufrido secuelas del SARS hasta bien entrada la década de 2010.

Los medios de comunicación actuaron como si este llamado "COVID prolongado" fuera algo misterioso. No lo es. Es un aspecto bien establecido de los virus similares al SARS y ha sido... reconocido por la literatura científica durante más de una década.

También había indicios de que el SARS-CoV era una enfermedad vascular. Dado que comparte el mismo receptor de entrada con el SARS-CoV-2, se deduce que el SARS-CoV puede atacar el tejido endotelial vascular de forma muy similar. Algunos artículos datan de 2005. Describe algunas características del SARS-CoV como similares a una vasculitis..

¿Cómo fue que la COVID-19 sorprendió tanto a los científicos? Lo que en el ICENI observamos anecdóticamente fue una especie de pizarra blanca Entre los investigadores. Muy pocos se tomaron el tiempo de examinar la patología del SARS en busca de pistas, como hicimos nosotros. En cambio, la COVID-19 se trató como algo completamente nuevo. Se abandonaron muchos años de valiosa investigación sobre el SARS para empezar de cero.

Se podría argumentar que el nombre COVID-19, en sí mismo, era engañoso. Si la enfermedad se hubiera llamado SARS-2, los científicos y médicos podrían haber estado más inclinados a examinar la patología del SARS para impulsar sus investigaciones. En cambio, empezaron desde cero. Durante un año entero, esto dejó a la gente perpleja. ¿Qué era exactamente el COVID-19?

El público, algunos presa del pánico por la respuesta mediática y otros justificadamente enojados por los confinamientos y otras medidas de control draconianas, desconocía por completo qué era este virus ni cómo había enfermado tanto a la gente. Algunos empezaron a sospechar que los habían engañado. Mucha gente no conocía a nadie que hubiera fallecido a causa de él. Mientras tanto, incluso un análisis superficial de las fuentes principales de las revistas científicas muestra miles y miles de artículos publicados continuamente sobre esta enfermedad y sus propiedades observadas, sobre los cuales los medios de comunicación han fallado sistemáticamente en informar de manera precisa y directa, dejando a la gente con una impresión profundamente polarizada de la COVID-19 como algo intermedio entre una gripe inofensiva y la viruela. Algunas personas están tan desconcertadas por la cobertura deshonesta y las evasivas de los funcionarios, que ni siquiera están seguras de si el virus existe realmente o no.

La verdad está en un punto intermedio. No es una gripe, pero tampoco es viruela.

Hablando de viruela, durante miles de años, la humanidad convivió con esta enfermedad increíblemente mortal, desagradable y desfigurante. Aunque esporádicamente causaba brotes que mataban a millones de personas, no paralizamos nuestra economía a propósito, dejando a la gente al desempleo y la muerte por desesperación, ni privando de alimento a los niños para contrarrestarla. Aunque existían algunas medidas razonables de control epidémico para combatir la viruela, en general, simplemente vivimos nuestras vidas con normalidad y dejamos que la naturaleza siguiera su curso.

Naturalmente, la práctica de la medicina moderna se opone a esto. Por eso existen miles de medicamentos, vacunas y otras contramedidas para combatir diversas enfermedades. Sin embargo, la reacción exagerada, desorganizada y socioeconómicamente perjudicial ante la COVID-19 plantea muchas preguntas. En concreto, ¿qué les da a políticos, periodistas y multimillonarios el derecho a fingir que ejercen la medicina?

Día tras día, nos recibe una procesión de figuras parlantes, como Bill Gates. Muy pocos son científicos o médicos, y aun así, insisten en que hagamos cambios radicales en nuestro estilo de vida para satisfacer sus caprichos, mientras instruyen a la gente común a evitar a quienes contradicen la narrativa oficial. Ethan Siegel, escribiendo para Forbes, afirmó con audacia que uno no debe... “hagan su propia investigación” Cuando se trata de COVID-19.

Esto parece razonable para mucha gente. Después de todo, lamentablemente, la mayoría de las personas no cuentan con los conocimientos necesarios para abordar la epidemiología o la virología por sí solas. Sin embargo, esto no viene al caso. La verdadera pregunta es: ¿qué verías realmente si...? did ¿Por casualidad investigaste sobre el COVID-19 por tu cuenta?

SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 es un virus ARN monocatenario envuelto, de polaridad positiva, con un genoma extenso de aproximadamente 29.8 kilobases. Cada virión del SARS-CoV-2 tiene forma aproximadamente esférica y unos 120 nanómetros de ancho (a modo de comparación, un cabello humano típico tiene un grosor de entre 80,000 100,000 y XNUMX XNUMX nanómetros). Los coronavirus reciben su nombre por su apariencia al microscopio electrónico de barrido, con un "halo" de proteínas Spike que se proyectan en su superficie.

Instituto Nacional de Enfermedades Transmisibles – NICD CAPACIDAD PARA EL AISLAMIENTO Y CULTIVO DEL SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO GRAVE CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2) A PARTIR DE MUESTRAS CLÍNICAS

Noticias de química e ingeniería: ¿Qué sabemos sobre las 29 proteínas del nuevo coronavirus?

El SARS-CoV-2 tiene cuatro proteínas estructurales (arriba): las proteínas E y M, que forman la envoltura viral; la proteína N (detalle no mostrado), que se une al genoma de ARN del virus; y la proteína S, que se une a los receptores humanos. El genoma viral consta de más de 29,000 bases y codifica 29 proteínas (abajo). Las proteínas no estructurales se expresan como dos polipéptidos largos, el más largo de los cuales es fragmentado por la proteasa principal del virus. Este grupo de proteínas incluye la proteasa principal (Nsp5) y la ARN polimerasa (Nsp12).

El virión tiene cuatro proteínas estructurales: S (Spike), E (Envoltura), M (Membrana) y N (Nucleocápside). El virus infecta una célula uniendo su proteína Spike a un receptor en la superficie de una célula humana, fusionando la membrana viral y la membrana celular o atrayendo el virus al interior de la célula por endocitosis. Este proceso libera la proteína N enrollada, que contiene el genoma del virus, en la célula, lo que secuestra la maquinaria de síntesis proteica celular para producir más viriones.

Los coronavirus también producen vesículas de doble membrana dentro de las células que se comportan como algo parecido a orgánulos, actuando como fábricas de proteínas virales.

Reseñas de la facultad: Remodelación de membrana por SARS-CoV-2: replicación viral de doble envoltura

Los complejos de replicasa se encuentran en vesículas de doble membrana (DMV) que contienen ARN viral de doble cadena. La expresión de un pequeño subconjunto de proteínas virales, como nsp3 y nsp4, es suficiente para inducir la formación de estas DMV en células humanas, lo que sugiere que ambas proteínas deforman las membranas del huésped en dichas estructuras. Analizaremos la formación de DMV y ofreceremos una visión general de otros procesos de remodelación de membrana inducidos por coronavirus.

Dado que algunos coronavirus causan el resfriado común, se ha llegado a creer que la COVID-19 es una exageración; un resfriado común disfrazado. Sin embargo, no todos los coronavirus son iguales, y los sarbecovirus son virus universalmente desagradables.

Síntomas de COVID-19

La COVID-19 se describe en la literatura médica como una enfermedad con "manifestaciones proteicas", lo cual es simplemente una forma elegante de decir que los síntomas varían ampliamente. Tan ampliamente, de hecho, que la enfermedad dificulta el diagnóstico, imitando una amplia variedad de otras enfermedades.

Esta es una lista de muchos de los signos y síntomas atribuidos al COVID-19:

• Tos seca
• Fiebre
• Dolor de cabeza
• Dolor de cuerpo
• Dificultad para respirar/hipoxia
• Neumonía y SDRA
• Tosiendo motas de sangre
• Diarrea
• Pérdida del sentido del olfato o del gusto, o alteración del olfato o del gusto
• Meningoencefalitis
• Convulsión (raramente)
• Dysautonomia
• Trazo
• Ataque al corazón
• Edema pulmonar
• Embolia pulmonar
• Fibrosis pulmonar
• Inflamación del músculo cardíaco
• Insuficiencia renal
• hemorragia intestinal
• Erupción
• Púrpura
• Livedo reticularis transitoria
• Cetoacidosis diabética
• Dolor testicular
• Sepsis
• Fallo multiorgánico

Ésta ni siquiera es una lista completa.

La mayoría expresa incredulidad ante todo esto. ¿Es posible que un solo virus cause una variedad tan amplia de síntomas? Técnicamente, sí. Sobre todo porque no es el virus en sí el que causa la mayor parte. Es el propio sistema inmunitario del paciente, engañado por el virus para que se vuelva contra su cuerpo. Esto se describirá con más detalle en secciones posteriores.

En los raros casos en que progresa a sepsis, la COVID-19 puede ser una enfermedad muy grave y potencialmente mortal. Presenta tantas manifestaciones diferentes que, al principio, puede ser difícil diagnosticarla. Es decir, hasta que se empiezan a realizar análisis de sangre. La COVID-19 se asocia con un conjunto muy peculiar de resultados de laboratorio.

• Sat. de O2 <90%
• Dímero D elevado
• Proteína C reactiva elevada
• IL-6 y TNF-alfa elevados
• Procalcitonina normal (la procalcitonina elevada puede indicar una enfermedad grave)
• AST/ALT elevadas
• LDH elevada
• Tiempo de protrombina elevado
• Troponina elevada
• Creatina fosfoquinasa elevada
• La trombocitopenia
• neutrofilia
• Linfopenia
• Ferritinemia
• La hipopotasemia
• Albuminuria
• La hematuria

Si observa esto en los resultados de las pruebas diagnósticas de alguien y presenta tos e hipoxia o neumonía, es casi seguro que se trata de COVID-19. Una tomografía computarizada pulmonar y la observación de opacidades en vidrio deslustrado lo confirmarán; sin embargo, algunos pacientes sufren una inusual "hipoxia silenciosa" incluso sin signos pulmonares externos.

Evolución clínica y mortalidad de la COVID-19

Tras la exposición, el SARS-CoV-2 tarda aproximadamente de 5 a 2 días en incubarse. Tras la aparición de los síntomas, se presentan otros 5 a 7 días con síntomas similares a los de un resfriado o gripe. En la gran mayoría de los casos, la enfermedad se resuelve en este punto, quizás con algunas secuelas leves como pérdida persistente del olfato o el gusto. En algunos casos, la enfermedad progresa a hiperinflamación grave alrededor del día 8 al 10, que dura unos 10 u 11 días. El tiempo desde la aparición de los síntomas hasta su resolución o la muerte puede ser de hasta 21 días, aproximadamente, con un período de incubación adicional de 2 a 5 días previo.

Fronteras en Medicina: Conocimiento actual sobre la evolución clínica de la COVID-19 y los tratamientos en investigación

La COVID-19 se puede dividir en tres etapas distintas: comienza en el momento de la infección (Etapa I), a veces progresa a afectación pulmonar (Etapa II, con o sin hipoxemia) y, con menor frecuencia, a inflamación sistémica (Etapa III). Además de modelar las etapas de progresión de la enfermedad junto con las pruebas diagnósticas, también hemos creado un algoritmo de tratamiento que considera la edad, las comorbilidades, la presentación clínica y la progresión de la enfermedad para sugerir clases de fármacos o modalidades de tratamiento. Este artículo presenta las primeras recomendaciones basadas en la evidencia para el tratamiento individualizado de la COVID-19.

La razón por la que calcular la mortalidad por SARS durante una pandemia en curso es tan difícil se debe a la duración de la enfermedad. Se presenta en oleadas. Mientras algunas personas mueren, otras se infectan, y así sucesivamente. La única manera de tabular con precisión la mortalidad es esperar a que termine el brote y luego contabilizarla. Aun así, existen muchos datos sobre la mortalidad por COVID-19.

Existen dos cifras principales utilizadas en epidemiología para examinar la mortalidad de una enfermedad: la Tasa de Letalidad (TL) y la Tasa de Letalidad por Infección (TII). La TL es el número de casos confirmados de una enfermedad dividido entre el número de muertes. La TII es el número total de infecciones por una enfermedad dividido entre el número de muertes. La razón por la que a menudo se prefiere usar la TL para medir la mortalidad de una enfermedad es porque muchas infecciones escapan a la vigilancia. La TII es, en su mayor parte, solo una estimación aproximada, aunque, en esencia, es la verdadera cifra de "mortalidad" de una enfermedad.

En el caso de la COVID-19, la tasa de mortalidad por viruela (TIF) es de aproximadamente entre el 0.23 % y el 0.27 %, con una gran disparidad en la gravedad de la enfermedad según la edad o las comorbilidades. Esto significa que, en promedio, el virus mata aproximadamente a entre 1 de cada 434 y 1 de cada 370 personas que infecta. En personas jóvenes y sanas, la mortalidad es mucho menor. No se trata de viruela, ni de una sentencia de muerte. Ni mucho menos. Es bastante viable para la mayoría.

Tasa de letalidad por infección de COVID-19 inferida a partir de datos de seroprevalencia

Se incluyeron 61 estudios (74 estimaciones) y ocho estimaciones nacionales preliminares. Las estimaciones de seroprevalencia oscilaron entre el 0.02 % y el 53.40 %. Las tasas de letalidad por infección oscilaron entre el 0.00 % y el 1.63 %, con valores corregidos entre el 0.00 % y el 1.54 %. En 51 ubicaciones, la mediana de la tasa de letalidad por infección por COVID-19 fue del 0.27 % (0.23 % corregido): la tasa fue del 0.09 % en ubicaciones con tasas de mortalidad poblacional por COVID-19 inferiores a la media mundial (<118 muertes/millón), del 0.20 % en ubicaciones con entre 118 y 500 muertes por COVID-19/millón de personas y del 0.57 % en ubicaciones con más de 500 muertes por COVID-19/millón de personas. En las personas menores de 70 años, las tasas de mortalidad por infección variaron entre el 0.00% y el 0.31%, con medianas brutas y corregidas del 0.05%.

La edad es un factor tan importante en la morbilidad y mortalidad de la COVID-19 que ha generado una enorme brecha en la gravedad de la pandemia entre las naciones ricas con edades promedio elevadas y las empobrecidas con muchos jóvenes y pocos ancianos.

Naturaleza: Patrones de mortalidad e inmunidad específicos de la edad del SARS-CoV-2

Por el contrario, en muchos países europeos observamos una mayor incidencia de muertes en individuos mayores de lo esperado (fig. 4a). Esto es coherente con la gran proporción de muertes asociadas con la COVID-19 notificadas atribuibles a brotes en hogares de ancianos, lo que pone de relieve la enorme carga que sufren estas comunidades en muchos países de altos ingresos.22,23.

La gravedad de la enfermedad es muy variable y depende de diversas comorbilidades, en particular aquellas que implican disfunción endotelial o problemas pulmonares.

CDC – Afecciones subyacentes asociadas con un mayor riesgo de COVID-19 grave: Información para profesionales de la salud

En general, la gravedad de la COVID-19 tiende a ser baja en promedio.

Patogenesia

El SARS-CoV-2 utiliza varios receptores de entrada para infectar células humanas, como la enzima convertidora de angiotensina 2 y la neuropilina-1, con GRP78, TMPRSS2 y heparán sulfato como factores contribuyentes. Sin embargo, el principal receptor de entrada es la enzima convertidora de angiotensina 2.

La enzima convertidora de angiotensina 2, o ECA2, es parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona, o SRAA, que es un sistema de control de retroalimentación hormonal que modera el volumen sanguíneo, el tono vascular y una variedad de respuestas inflamatorias vasculares y de reparación de tejidos.

La forma en que funciona este sistema en el cuerpo, el angiotensinógeno del hígado es escindido por la renina de los riñones, produciendo la angiotensina I inactiva, que es procesada adicionalmente por la enzima convertidora de angiotensina para producir el agonista del receptor AT2 conocido como angiotensina II. La enzima convertidora de angiotensina 2, a su vez, actúa para frenar la angiotensina II escindiéndola en angiotensina 1-7, que es un agonista del receptor MAS. Los receptores AT2 y los receptores MAS tienen efectos opuestos. Los receptores AT2 son vasoconstrictores y promueven la inflamación y el estrés oxidativo, mientras que los receptores MAS son vasodilatadores y antiinflamatorios y promueven la proliferación celular. Esencialmente, el cuerpo expresa más ACE2 si alguien tiene presión arterial alta, porque convierte una hormona vasoconstrictora en su opuesto, un vasodilatador.

Debido a la estrecha relación entre el SRAA y el sistema circulatorio, las células endoteliales vasculares y los pericitos expresan una gran cantidad de enzimas ECA2. Para quienes no estén familiarizados con la biología, esto requiere una breve explicación. Los genes son los planos de las proteínas. Algunas células expresan ciertos genes más que otras, como un aspecto necesario para su correcto funcionamiento. Muchas de las proteínas producidas por estos genes se incrustan en la membrana plasmática de la célula y se conocen como proteínas unidas a la membrana. Realizan funciones vitales, como la transmisión de señales desde el exterior de una célula a su interior o el paso selectivo de ciertas moléculas a través de la membrana. Los receptores de angiotensina y las enzimas convertidoras de angiotensina, presentes en la superficie de las células endoteliales vasculares, son dos de estas proteínas unidas a la membrana.

En realidad, la ECA2 se expresa en muchos tipos de células diferentes en el cuerpo, incluidas las células endoteliales vasculares y los pericitos, las células epiteliales de las vías respiratorias y del intestino, los astrocitos cerebrales, los túbulos renales y los podocitos, los conductos seminíferos de los testículos y más, lo que puede explicar el amplio tropismo del SARS-CoV-2 en todos estos tejidos.

La forma en que el SARS-CoV-2 infecta una célula es la siguiente:

La proteína Spike del SARS-CoV-2 sufre un cambio conformacional mediante el cual sus cabezas triméricas se extienden, uniéndose a la ECA2 y fijándose firmemente en su lugar. La proteasa transmembrana de superficie celular, serina 2 (TMPRSS2), actúa y escinde estas cabezas, exponiendo la subunidad "tallo" de la proteína subyacente, que se despliega como una escalera extensible, se entierra en la membrana celular y luego se pliega sobre sí misma para atraer a la célula y al virus, fusionándolos.

El SARS-COV-2 utiliza una variedad de líneas celulares como puertos de entrada, particularmente las células epiteliales de las vías respiratorias.

Red Inmune – Infección por SARS-CoV-2 en las Células Epiteliales de las Vías Respiratorias

La función principal de la ECA2 es la maduración de la angiotensina del sistema renina-angiotensina, que controla la presión arterial y la vasoconstricción (23). La ECA2 se expresa en el corazón, los vasos sanguíneos, los riñones, el esófago, el íleon, el colon, las vías respiratorias superiores e inferiores, la córnea, el hígado, la vesícula biliar y los testículos (12). Sin embargo, en comparación con otros órganos, la cantidad de expresión génica o proteica de ACE2 en las vías respiratorias es baja (12, 24). Aun así, la entrada del SARS-CoV-2 depende de la expresión de los receptores (ACE2, TMPRSS2 o catepsina B y catepsina L [CatB/L]) de las vías respiratorias como la primera puerta de entrada para que el virus respiratorio inicie la infección, y la distribución de receptores en las vías respiratorias superiores aumenta la infectividad del virus (12). Originalmente, la ECA2 desempeña un papel protector en la lesión pulmonar aguda en infecciones virales respiratorias, como el SARS-CoV y el virus de la influenza (25, 26, 27).

Las células sustentaculares epiteliales olfativas son otro punto de entrada, y la infección y lesión de estas células pueden contribuir a la anosmia que experimentan los pacientes con COVID-19.

Célula – Visualización en pacientes fallecidos con COVID-19 de cómo el SARS-CoV-2 ataca las mucosas respiratoria y olfativa, pero respeta el bulbo olfatorio

La anosmia, la pérdida del olfato, es un síntoma común y, a menudo, el único de la COVID-19. El inicio de la secuencia de eventos patobiológicos que conducen a la disfunción olfatoria sigue siendo desconocido. En este estudio, hemos desarrollado un procedimiento quirúrgico post mortem a pie de cama para obtener muestras endoscópicas de las mucosas respiratoria y olfatoria, así como de los bulbos olfatorios completos. Nuestra cohorte de 85 casos incluyó pacientes con COVID-19 que fallecieron pocos días después de la infección por SARS-CoV-2, lo que nos permitió detectar el virus mientras aún se replicaba. Descubrimos que las células sustentaculares son el principal tipo celular diana en la mucosa olfatoria. No se encontró evidencia de infección de las neuronas sensoriales olfatorias, y el parénquima del bulbo olfatorio tampoco está afectado. Por lo tanto, el SARS-CoV-2 no parece ser un virus neurotrópico. Postulamos que la insuficiencia transitoria de soporte de las células sustentaculares desencadena la disfunción olfatoria transitoria en la COVID-19. Las neuronas sensoriales olfativas se verían afectadas sin infectarse.

Las células epiteliales gástricas son otro posible punto de entrada, pero aún no está confirmado si el COVID-19 se transmite por vía oral-fecal o si infecta el tracto gastrointestinal a través del torrente sanguíneo.

Fronteras en Inmunología: Patogenia y Mecanismo de la Infección Gastrointestinal por COVID-19

Sin embargo, aún existe controversia sobre si el SARS-CoV-2 puede transmitirse por vía fecal-oral. Se aisló el virus infeccioso del tejido intestinal, pero no de muestras fecales.16). Jeong et al. no lograron demostrar directamente la presencia de SARS-CoV-2 viable en muestras de heces mediante aislamiento de cultivo celular (17). La detección de un alto número de copias de ARN viral en las heces no equivale a la eliminación de virus infecciosos ni a la transmisión de la enfermedad (18La transmisión respiratoria no se bloqueó específicamente, lo que dificulta atribuirla a la vía fecal-oral. ¿Es la carga viral fecal lo suficientemente alta como para la transmisión humana? ¿Cuánto tiempo puede persistir el virus excretado en el ambiente? ¿Puede el virus excretado en heces infectar a animales que puedan servir como reservorio para la propagación? Durante la transmisión, ¿puede el intestino ser el primer sitio de infección o el virus se propaga al intestino desde el tejido respiratorio u otros tejidos?18)? Todos ellos requieren demostraciones experimentales más específicas.

Debido a la presencia de grandes cantidades de receptores ECA2 en el endotelio vascular, una vez dentro del organismo, el virus tiene una fuerte afinidad por los vasos sanguíneos. Intenta devorarlos, lo que provoca viremia y sepsis.

European Heart Journal – La COVID-19 es, en definitiva, una enfermedad endotelial

La caracterización inicial de la COVID-19 como neumonitis incorpora la noción de una función endotelial alterada. Si bien la infección inicial de los neumocitos tipo I y II y los macrófagos alveolares sin duda participa en el inicio de la infección, la función endotelial alterada sin duda contribuye a los estragos continuos del SARS-CoV-2 tanto en el pulmón como en otras partes. El deterioro de la función de la barrera endotelial puede contribuir a la acumulación de proteínas en el espacio alveolar y de líquido, así como a la oxigenación sanguínea deficiente. La estimulación con IL-1 reduce la VE-cadherina, considerada la guardiana de la integridad del endotelio. Este hallazgo vincula directamente una tormenta de citocinas con la fuga capilar y el agravamiento del cuadro de síndrome respiratorio del adulto (SDRA) que presenta la COVID-19 avanzada.^33,47 El desequilibrio en las propiedades protrombóticas/antitrombóticas del endotelio puede contribuir sin duda a la trombosis. in situ en la vasculatura pulmonar, como ocurre en el caso de la COVID-19.48 La alteración de la función de puerta de entrada del endotelio para el paso de los leucocitos hacia los tejidos participa claramente en la neumonitis.

La disfunción endotelial crónica tiene varios efectos adversos, como afectar negativamente el equilibrio de vasoconstrictores y vasodilatadores, y promover el estrés oxidativo, que puede provocar endurecimiento arterial y aterosclerosis. Sin embargo, la sepsis causada por la COVID-19 provoca... agudo Disfunción endotelial. Si se padece disfunción endotelial crónica preexistente (es decir, síndrome metabólico), esto se suma a la anterior.

La ECA2 tiene otra función: inactiva la des-Arg9-bradicinina (DABK), un análogo del péptido vasoactivo bradicinina. La bradicinina y el sistema calicreína-cinina están estrechamente relacionados con el SRAA, pero su función no se comprende bien.

Se cree que la infección por SARS-CoV-2, al fusionarse con ACE2 y regularla negativamente, aumenta los niveles séricos de des-Arg9-bradicinina, lo que provoca una “tormenta de bradicinina”.

AJH – Comparación de la tormenta de citocinas y bradicininas: ¿Cuál es la relación entre la hipertensión y la COVID-19?

La teoría más reciente de la tormenta de bradicinina enfatiza la importancia de la disminución de la disponibilidad de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) en las células epiteliales pulmonares, lo que provoca la incapacidad de degradar el análogo de la bradicinina, des-Arg9-BK, dentro de los límites normales. La ECA2 y la bradicinina son componentes conocidos del sistema renina-angiotensina-aldosterona y ahora están estrechamente vinculados a la fisiopatología del SARS-CoV-2.

La bradicinina y sus receptores están involucrados en la enfermedad conocida como angioedema hereditario, que se trata con un medicamento extremadamente caro ($3,800 por dosis) llamado Firazyr, que es el nombre comercial de una solución que contiene el antagonista selectivo del receptor de bradicinina B2 conocido como icatibant.

El SARS-CoV-2 esconde muchos otros trucos ocultos. Se cree que sus proteínas E y 3a actúan como canales iónicos de calcio, una característica que comparte con otros coronavirus. Los coronavirus necesitan niveles elevados de calcio intracelular para replicarse correctamente. Es una parte crucial de su ciclo de vida.

Evolución, Medicina y Salud Pública: Conflictos sobre el calcio y el tratamiento de la COVID-19

Varios estudios recientes han aportado evidencia de que el uso de bloqueadores de los canales de calcio (BCC), especialmente amlodipino y nifedipino, puede reducir la mortalidad por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Además, se ha demostrado que la hipocalcemia (un nivel reducido de calcio ionizado sérico) está fuertemente asociada positivamente con la gravedad de la COVID-19. Tanto la eficacia de los BCC como terapia antiviral como las asociaciones positivas de la hipocalcemia con la mortalidad también se han demostrado para muchos otros virus. Evaluamos estos hallazgos en el contexto de los conflictos evolutivos virus-huésped sobre el metabolismo del calcio, y la hipocalcemia como patología, manipulación viral o defensa del huésped contra patógenos. Una evidencia considerable apoya la hipótesis de que la hipocalcemia representa una defensa del huésped. De hecho, la hipocalcemia puede ejercer efectos antivirales de manera similar a los de los BCC, al interferir con el metabolismo del calcio en las células infectadas por el virus. Estudios clínicos prospectivos que aborden la eficacia de los BCC y la hipocalcemia deberían proporcionar nuevos conocimientos sobre la patogenicidad y el tratamiento de la COVID-19 y otros virus.

Al usar estas proteínas como viroporinas para introducir calcio en las células, el virus puede potenciar su replicación; sin embargo, esto implica un estrés severo en la célula. Los altos niveles de calcio intracelular están estrechamente relacionados con la formación de especies reactivas de oxígeno en dichas células.

Biología redox: calcio y ROS: una interacción mutua

El calcio es un importante segundo mensajero que participa en las cascadas de señalización intracelular y extracelular, y desempeña un papel esencial en las decisiones sobre la vida y la muerte celular. La red de señalización del Ca2+ funciona de diversas maneras para regular los procesos celulares que funcionan en un amplio rango dinámico debido a la acción de amortiguadores, bombas e intercambiadores en la membrana plasmática, así como en los depósitos internos. Las vías de señalización del calcio interactúan con otros sistemas de señalización celular, como las especies reactivas de oxígeno (ROS). Aunque inicialmente se consideraron subproductos potencialmente perjudiciales del metabolismo aeróbico, ahora está claro que las ROS generadas en niveles subtóxicos por diferentes sistemas intracelulares actúan como moléculas de señalización involucradas en diversos procesos celulares, incluyendo el crecimiento y la muerte celular. Cada vez hay más evidencia que sugiere una interacción mutua entre los sistemas de señalización del calcio y las ROS, lo que parece tener importantes implicaciones para el ajuste preciso de las redes de señalización celular. Sin embargo, la disfunción en cualquiera de los sistemas podría afectar al otro, potenciando así los efectos nocivos que podrían contribuir a la patogénesis de diversos trastornos.

Los receptores de bradicinina también tienen la capacidad de promover el estrés oxidativo mediante las mismas vías. Estos receptores acoplados a la proteína G estimulan la actividad de la fosfolipasa C, que promueve la actividad de la vía del calcio intracelular, potenciando así tanto la replicación viral como el estrés oxidativo.

La bradicinina estimula la fosforilación de tirosina y la asociación del receptor de bradicinina B2 con la fosfolipasa C gamma 1 en las células endoteliales vasculares.

También estimulan la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que promueve la inflamación mediante una mayor actividad de los factores de transcripción, como el factor nuclear kappa B (NF-kB).

Además, los receptores de bradicinina regulan positivamente los niveles de prostaglandinas al incrementar la actividad de la vía de la ciclooxigenasa (COX). En presencia de estrés oxidativo extremo, el ácido araquidónico en la vía de la COX se oxida a isoprostanos, compuestos similares a las prostaglandinas producidos por oxidación y con un alto poder inflamatorio.

PLOS One – Influencia del receptor de bradicinina B2 y del receptor de dopamina D2 en el estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria y el proceso apoptótico en células endoteliales humanas

La disfunción endotelial es un sello distintivo de una amplia gama de enfermedades cardiovasculares y a menudo se relaciona con el estrés oxidativo y la inflamación. Nuestro estudio previo reportó la formación de un heterodímero funcional entre el receptor de bradicinina 2 (B2R) y el receptor de dopamina 2 (D2R) que puede modular las respuestas celulares, dependiendo de la señalización intracelular. En este estudio, por primera vez, demostramos un efecto cooperativo de estos receptores en la modulación de los procesos involucrados en el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis en las células endoteliales. Se demostró que el sumanirol, un agonista específico del D2R, disminuye la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno inducida por la bradicinina, un péptido proinflamatorio activador del B2R. Este efecto se acompañó de una modificación de la actividad de las enzimas antioxidantes y un aumento de la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial, lo que condujo a un aumento de la producción de NO. A su vez, la coestimulación de células endoteliales con agonistas de B2R y D2R inhibió la liberación de interleucina-6 y endotelina-1 y moduló la expresión de marcadores de apoptosis, como Bcl-2, Bcl-xL, Bax y la actividad de las caspasas 3/7. Todas estas observaciones sugieren que el agonista de D2R contrarresta los efectos prooxidativos, proinflamatorios y proapoptóticos inducidos por B2R, mejorando notablemente las funciones endoteliales.

...

Además, BK puede aumentar la liberación de F2-isoprostano en pacientes, lo que conduce a una fuerte respuesta prooxidativa en la vasculatura humana [13].

El aumento de la fosforilación de la óxido nítrico sintasa puede parecer beneficioso, al principio. Después de todo, entre sus muchas otras funcionesEl óxido nítrico sirve para eliminar especies reactivas de oxígeno como el superóxido. Sin embargo, esto solo ocurre cuando la óxido nítrico sintasa endotelial está acoplada a su cofactor, la tetrahidrobiopterina (BH4).

IUBMB Life – Tetrahidrobiopterina en la óxido nítrico sintasa

La óxido nítrico sintasa (NOS) es una enzima esencial para la producción de óxido nítrico (NO), una molécula mensajera, a partir de L-arginina. Las enzimas NOS requieren tetrahidrobiopterina como cofactor para la síntesis de NO. Además de ser una de las pocas enzimas que utiliza este cofactor, la función de la tetrahidrobiopterina en el mecanismo catalítico de la NOS difiere de la de otras enzimas: durante el ciclo catalítico de la NOS, la tetrahidrobiopterina forma una especie radical que se reduce de nuevo, regenerándose así eficazmente tras cada ciclo de síntesis de NO. En esta revisión, resumimos nuestro conocimiento actual sobre la función de la tetrahidrobiopterina en la estructura, función y mecanismo catalítico de las enzimas NOS.

Resulta que el óxido nítrico es, de hecho, antiviral contra coronavirus similares al SARS. Inhibe la palmitoilación de la proteína Spike (en otras palabras, inhibe la unión del ácido palmítico), un paso necesario previo a la fusión con la ECA2.

Ciencias Médicas – Óxido Nítrico: ¿El Factor Faltante en la Gravedad del COVID-19?

En primer lugar, el NO provocó la reducción de la palmitoilación de la proteína espiga (S) expresada en fase naciente, lo que afecta la fusión entre la proteína S y su receptor cognado, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). En segundo lugar, el tratamiento del virus con NO provocó una reducción en la producción de ARN viral en las primeras etapas de la replicación viral, lo que podría deberse a un efecto sobre las dos cisteína proteasas codificadas en Orf1a del SARS-CoV-1.Figura 6 y XNUMX).

Esto nos indica inmediatamente por qué la COVID-19 es más grave en personas con diabetes, hipertensión y obesidad, así como en personas mayores. Todos estos grupos tienen algo en común: disfunción endotelial crónica y una menor síntesis de óxido nítrico (o un mayor consumo debido a su reacción con ROS), lo que resulta en problemas de equilibrio redox.

Fronteras en farmacología: Las consecuencias vasculares del síndrome metabólico: modelos de roedores, disfunción endotelial y terapias actuales

Las terapias actuales para las comorbilidades del síndrome metabólico se centran en la señalización del óxido nítrico y las especies reactivas de oxígeno en la disfunción endotelial. El síndrome metabólico se caracteriza por un aumento de la adiposidad visceral, la presión arterial, la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia. Individualmente, estas comorbilidades inducen disfunción endotelial al aumentar las especies reactivas de oxígeno (ROS) y reducir el óxido nítrico (NO; vías marcadas en negro). Las ROS aumentan. vía Aumento de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa y de las adipocinas proinflamatorias, así como reducción de la superóxido dismutasa (SOD). Esto reduce la producción de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). vía Dos mecanismos clave: reducción de la conversión de L-arginina y actividad de la guanilato ciclasa soluble (sGC). Se produce el desacoplamiento de la eNOS. vía Dos mecanismos [la inactivación de la tetrahidrobiopterina (BH4) y la proteína quinasa activada por 5'-AMP (AMPK)] reducen aún más la actividad de la eNOS. El aumento de la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) impulsa la producción de prostanoides vasoconstrictores (PGF2a, prostaglandina F2α; TXA2, tromboxano A2) y disminuye la producción de prostaciclina (PGI2). Las ROS también impulsan la producción de otros factores de contracción derivados del endotelio (ET-1 = endotelina-1, 5-HT = serotonina y PE = fenilefrina).

Sin embargo, hay un problema importante. Ya hemos establecido que existen múltiples eventos que aumentan la actividad de la vía intracelular del Ca2+ y el estrés oxidativo. Por lo tanto, estas células producirán cantidades significativas de superóxido a través de la NADPH oxidasa.

Cuando el superóxido y el óxido nítrico reaccionan, forman un radical nitrogenado dañino llamado peroxinitrito. Este, a su vez, destruye el cofactor BH4, necesario para la sintasa de óxido nítrico endotelial para producir óxido nítrico. Cuando esto ocurre, la eNOS se desacopla y comienza a producir más superóxido, en lugar de óxido nítrico. Esto genera un ciclo de retroalimentación. El superóxido y el óxido nítrico reaccionan para formar peroxinitrito. El peroxinitrito destruye el cofactor tetrahidrobiopterina en la eNOS, la eNOS produce superóxido y el superóxido reacciona con el óxido nítrico. Este círculo vicioso conduce a la disminución del óxido nítrico endotelial y a la proliferación de radicales dañinos.

eBioMedicina – Disfunción endotelial inducida por estrés oxidativo y disminución del óxido nítrico vascular en pacientes con COVID-19

El estrés oxidativo endotelial, con la consiguiente disminución de la biodisponibilidad de NO, parece ser un probable factor patogénico de la disfunción endotelial en pacientes con COVID-19 en UCI. Se observa una correlación entre la biodisponibilidad de NO y los parámetros de oxigenación en pacientes hospitalizados con COVID-19. Estos resultados resaltan la urgente necesidad de investigación orientada que conduzca a una mejor comprensión del estrés oxidativo endotelial específico que se produce durante la infección por SARS-CoV-2.

Normalmente, esto no supone un problema. El cuerpo tiene formas de gestionar las ROS, como usar enzimas para descomponerlas. Sin embargo, el SARS-CoV-2 desactiva estas enzimas.

Naturaleza – La supresión de la señalización NRF2 mediada por SARS-CoV2 revela una potente actividad antiviral y antiinflamatoria del 4-octil-itaconato y el dimetilfumarato.

Para identificar factores o vías del huésped importantes en el control de la infección por SARS-CoV2, se analizaron conjuntos de datos del transcriptoma disponibles públicamente, incluido el análisis del transcriptoma de biopsias pulmonares de pacientes con COVID-19, mediante análisis de expresión diferencial.14En este estudio, los genes vinculados con las vías inflamatorias y antivirales, incluyendo la señalización del receptor RIG-I y del receptor tipo Toll, se enriquecieron en muestras de pacientes con COVID-19, mientras que los genes asociados con la respuesta antioxidante dependiente de NRF2 se suprimieron en los mismos pacientes (Fig. 1a – c). El hecho de que los genes inducidos por NRF2 se repriman durante las infecciones por SARS-CoV2 fue respaldado por el reanálisis de otro conjunto de datos basado en el análisis del transcriptoma de autopsias pulmonares obtenidas de cinco pacientes individuales con COVID-19 (Desai et al.15) (Higo. 1d). Además, el hecho de que la vía NRF2 se reprima durante la infección por SARS-CoV2 fue respaldado por experimentos in vitro en los que la expresión de las proteínas inducibles por NRF2, hemooxigenasa 1 (HO-1) y NAD(P)H quinona oxidorreducasa 1 (NqO1), se reprimió en células Vero hTMPRSS2 infectadas con SARS-CoV2, mientras que la expresión de factores de transcripción antivirales canónicos como STAT1 e IRF3 no se vio afectada (Fig. Suplementaria). 1). Estos datos indican que el SARS-CoV2 ataca la vía antioxidante NRF2 y, por lo tanto, sugieren que la vía NRF2 restringe la replicación del SARS-CoV2.

Ya conocemos un mecanismo por el cual la actividad de Nrf2 puede reducir la replicación del SARS-CoV-2. La vía de Nrf2 descompone las ROS, lo que restauraría la salud endotelial y, a su vez, provocaría una liberación abundante de óxido nítrico, lo que suprimiría directamente la proteína Spike del virus. Promover el estrés oxidativo y suprimir las vías antioxidantes es un interés evolutivo del virus.

SARS-CoV-2 también suprime y evade los interferones, y su proteína N promueve directamente la actividad del inflamasoma NLRP3. También Regula positivamente las vías genéticas asociadas con la autofagia y promueve el estrés mitocondrial y del retículo endoplásmico. y la posterior eliminación de calcio. El SARS-CoV-2 también promueve formación significativa de sincitios.

Esto es, en una palabra, caos.

Las consecuencias

Esto da lugar a una secuencia de eventos bastante peculiar. Las células afectadas comienzan a liberar citocinas y ROS. La acumulación de patrones moleculares asociados al daño, también conocidos como DAMP, también provoca que las células adyacentes detecten estas señales de estrés a través de sus receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que son como pequeñas alarmas de humo en su superficie que buscan específicamente estas señales de peligro. Esto provoca la activación de dichas células. su factores de transcripción y comienzan a producir citocinas, y así sucesivamente.

Donde hay humo, hay fuego. Los leucocitos que patrullan captan estas señales y se enfurecen. Se enfurecen muchísimo.

El sistema inmunitario se divide, en general, en dos partes: el sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo. El objetivo del sistema inmunitario innato es suprimir un patógeno el tiempo suficiente para que el sistema inmunitario adaptativo lo controle y lo neutralice con anticuerpos.

"Suprimir" es un eufemismo cuando se trata de neutrófilos y macrófagos. Los neutrófilos, de hecho, comienzan a bombardear la zona con enzimas destructivas que producen peróxido y lejía (es decir, más ROS, por desgracia), intentando desnaturalizar y destruir los patógenos. Los macrófagos limpian el desastre que dejan.

Normalmente, las células se defienden de la peroxidación lipídica y la destrucción de sus membranas (que precipitaría la muerte celular por ferroptosis y parthanatos) mediante la actividad agresiva de los neutrófilos, que utilizan enzimas como la glutatión peroxidasa para descomponer el peróxido de hidrógeno en agua y convertir los hidroperóxidos lipídicos en sus correspondientes alcoholes. Sin embargo, dado que el SARS-CoV-2 suprime la vía Nrf2, la GPX se desactiva y, en su lugar, se acumulan hidroperóxidos lipídicos. El cuerpo forma autoanticuerpos contra estos lípidos oxidados., que reconoce como objetos extraños, y la inflamación se descontrola. La hiperferritinemia y la proliferación del reactivo de Fenton en forma de peróxido de hidrógeno y hierro libre provocan la formación de radicales hidroxilo que comienzan a dañar gravemente los tejidos.

El proceso es algo así:

1. El SARS-CoV-2 promueve la liberación extrema de calcio intracelular al mismo tiempo que suprime Nrf2.
2. Las células se estresan extremadamente. Predomina el estrés del retículo endoplasmático y mitocondrial.
3. El superóxido se produce en grandes cantidades.
4. El superóxido reacciona con el óxido nítrico para producir peroxinitrito.
5. El peroxinitrito desacopla la óxido nítrico sintasa.
6. La óxido nítrico sintasa libera más superóxido.
7. La superóxido dismutasa produce peróxido de hidrógeno a partir del superóxido.
8. La mieloperoxidasa produce ácido hipocloroso a partir de peróxido de hidrógeno e iones cloruro.
9. La glutatión peroxidasa no logra desintoxicar esto.
10. El ácido hipocloroso comienza a eliminar el hierro.
11. El hierro libre, el peróxido de hidrógeno y el superóxido producen radicales hidroxilo a través de reacciones de Haber-Weiss y Fenton.
12. Los radicales hidroxilo oxidan los lípidos, lo que provoca ferroptosis, parthanatos y formación de autoanticuerpos contra los lípidos oxidados.
13. El sistema inmunológico entra en un ciclo de retroalimentación, detectando los DAMP de este proceso y atacando la región con más ROS.
14. Sepsis y muerte.

Básicamente, la mayor parte del daño es causado por neutrófilos hiperactivos.

IJBS – Una hipótesis de impacto múltiple que involucra especies reactivas de oxígeno y mieloperoxidasa explica el deterioro clínico y la mortalidad en la COVID-19.

Además, los neutrófilos infiltrados, un sello distintivo de la COVID-19, pueden liberar mieloperoxidasa (MPO), que puede activar varias vías que conducen a un aumento de las citocinas y la producción de ROS, como el ácido hipocloroso (HOCl), el superóxido (O2•-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). 22–24Cabe destacar que el HOCl puede competir con el O₂ en los sitios de unión del hemo de la hemoglobina y también causar la degradación del hemo y la consiguiente liberación de hierro libre (Fe₂+). El hierro libre puede entonces experimentar la reacción de Fenton para producir una variedad de ROS, incluyendo el radical hidroxilo altamente reactivo (•OH). 23–27Otra posible faceta de la fisiopatología observada en casos críticos de COVID-19 es una disminución del óxido nítrico (NO), un mediador clave de la vasodilatación. 28, 29.

Esto continúa en un ciclo de retroalimentación positiva hasta que el sujeto sufre una sepsis aguda, que promueve la disfunción endotelial, daña el glicocáliz que recubre sus vasos sanguíneos, hace que sus capilares comiencen a filtrarse hacia sus pulmones, al mismo tiempo que altera la química de la sangre, promueve la coagulopatía y desplaza el O2 de los glóbulos rojos.

A estas alturas, el paciente de COVID-19 se encuentra ingresando a urgencias con la cara azul, los pulmones llenos de pequeños coágulos debido a la sepsis y sus glóbulos rojos incapaces de transportar oxígeno debido a la liberación agresiva de ROS.

¿Qué es exactamente el estrés oxidativo?

Las especies reactivas de oxígeno son átomos o moléculas a los que les falta un electrón de valencia. Esto los hace sentir infelices. Quieren reemplazar ese electrón lo antes posible, incluso si tienen que robarlo de su entorno. Este proceso de intercambio de electrones se conoce como reacción de óxido-reducción, o simplemente redox.

Las mitocondrias son algunos de los principales sitios de actividad redox en el cuerpo, pero no son los únicos. Existen muchos otros.

Las reacciones de oxidación y reducción ocurren constantemente en los organismos vivos. La cadena de transporte de electrones en las mitocondrias, que produce ATP, es absolutamente vital para la vida; sin embargo, implica oxígeno, que técnicamente es un elemento bastante reactivo y dañino por sí solo. Al fin y al cabo, si se deja hierro sobre una mesa, quizá con un poco de agua, se forma óxido de hierro. Es decir, óxido.

Las personas también pueden oxidarse. En el cuerpo, las especies reactivas de oxígeno pueden reaccionar con lípidos, ADN y otros componentes de los que estamos hechos, produciendo las contrapartes oxidadas de esas moléculas. Al cuerpo no le gusta esto en absoluto. Muchas moléculas oxidadas en el cuerpo son tratadas como objetos extraños por el sistema inmunitario. No son propias. Son desechos y basura.

Seguramente has oído hablar de los antioxidantes en suplementos dietéticos o alimentos saludables, sin que te hayan explicado con más detalle su función real. Los antioxidantes son moléculas que donan sus electrones a radicales libres, para que estos no tengan que robarlos de moléculas más importantes, como las paredes celulares o el material genético.

En su día, cuando el famoso químico Linus Pauling descubrió que el estrés oxidativo dañaba continuamente nuestros lípidos y ADN, se convirtió en un firme defensor de la suplementación con vitamina C, ya que creía que contrarrestaría este daño. Sin embargo, el estrés oxidativo en el cuerpo no es simplemente una fuerza destructiva. Las vías de señalización molecular del cuerpo utilizan muchas formas de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno para desencadenar diversos tipos de actividad de maneras selectivas y sorprendentes. Y, en cualquier caso, siempre que una persona tenga suficientes sustratos antioxidantes en su cuerpo, como los que se obtienen de una dieta equilibrada, las enzimas protectoras de sus células actuarán para moderar los niveles de ROS y ayudar a mantener la homeostasis.

Disfunción multiorgánica

La COVID-19 no solo daña los vasos sanguíneos de los pulmones, sino también los vasos sanguíneos y órganos vitales de todo el cuerpo.

La COVID-19 puede manifestarse como una enfermedad intestinal que infecta el tracto gastrointestinal (de ahí proviene el concepto de “hisopado anal” para detectar COVID):

Revista Mundial de Gastroenterología – COVID-19 y el tracto gastrointestinal: ¿Fuente de infección o simplemente un objetivo del proceso inflamatorio después de la infección por SARS-CoV-2?

Aunque, como se ha informado, la infección por SARS-CoV-2 afecta principalmente al sistema respiratorio[32], que provoca dificultades respiratorias, tos seca y congestión nasal hasta insuficiencia respiratoria, este nuevo coronavirus también se puede encontrar en el tracto gastrointestinal[33Además, se ha aislado el ARN del SARS-CoV-2 en heces. La proteína de la nucleocápside viral se puede observar en las células epiteliales glandulares duodenales y rectales mediante microscopía confocal de barrido láser. Los resultados disponibles evidencian la actividad de este virus en el tracto gastrointestinal.34].

La COVID-19 puede precipitar la insuficiencia renal:

JAMA – Evaluación de la lesión renal aguda y la función renal longitudinal tras el alta hospitalaria en pacientes con y sin COVID-19

La lesión renal aguda (LRA) es común en pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), reportada en el 24% al 57% de las hospitalizaciones por COVID-19 y en el 61% al 78% de las admisiones en unidades de cuidados intensivos en pacientes con COVID-19.1–7 En comparación con los pacientes sin COVID-19, aquellos con COVID-19 desarrollan una IRA más grave, tienen mayores requerimientos de diálisis y experimentan una menor recuperación renal en el hospital.2 lo que puede aumentar su riesgo de padecer enfermedad renal crónica (ERC) incidente o progresión de la ERC existente.8

La COVID-19 puede provocar diabetes de nueva aparición al infectar los islotes pancreáticos y las células grasas:

NEJM – Diabetes de nueva aparición en Covid-19

Existe una relación bidireccional entre la COVID-19 y la diabetes. Por un lado, la diabetes se asocia con un mayor riesgo de COVID-19 grave. Por otro lado, se han observado en pacientes con COVID-19 diabetes de nueva aparición y complicaciones metabólicas graves de la diabetes preexistente, como cetoacidosis diabética e hiperosmolaridad, para las que se justifican dosis excepcionalmente altas de insulina.1 - 3 Estas manifestaciones de la diabetes plantean desafíos en el tratamiento clínico y sugieren una fisiopatología compleja de la diabetes relacionada con la Covid-19.

Naturaleza – El SARS-CoV-2 infecta y se replica en células del páncreas endocrino y exocrino humano

La diabetes relacionada con infecciones puede surgir como resultado de la destrucción de células β asociada a virus. Los datos clínicos sugieren que el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), altera la homeostasis de la glucosa, pero falta evidencia experimental de que el SARS-CoV-2 pueda infectar el tejido pancreático. En el presente estudio, demostramos que el SARS-CoV-2 infecta células del páncreas humano exocrino y endocrino ex vivo e in vivo. Demostramos que las células β humanas expresan proteínas de entrada viral, y el SARS-CoV-2 infecta y se replica en islotes humanos cultivados. La infección se asocia con cambios morfológicos, transcripcionales y funcionales, incluyendo una cantidad reducida de gránulos secretores de insulina en las células β y una secreción alterada de insulina estimulada por glucosa. En autopsias de cuerpo completo realizadas a pacientes con COVID-19, detectamos la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 en células exocrinas pancreáticas y en células con tinción positiva para el marcador de células β NKX6.1, próximas a los islotes de Langerhans, en los cuatro pacientes estudiados. Nuestros datos identifican el páncreas humano como una diana de la infección por SARS-CoV-2 y sugieren que la infección por células β podría contribuir a la desregulación metabólica observada en pacientes con COVID-19.

Metabolismo celular: la hiperglucemia en la COVID-19 aguda se caracteriza por la resistencia a la insulina y la infectividad del tejido adiposo por el SARS-CoV-2.

Las personas infectadas con SARS-CoV-2 que también presentan hiperglucemia sufren estancias hospitalarias más prolongadas, mayor riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y mayor mortalidad. Sin embargo, el mecanismo fisiopatológico de la hiperglucemia en COVID-19 sigue estando mal caracterizado. Aquí, mostramos que la hiperglucemia es similarmente prevalente entre pacientes con SDRA independientemente del estado de COVID-19. Sin embargo, entre pacientes con SDRA y COVID-19, la resistencia a la insulina es la causa prevalente de hiperglucemia, independientemente del tratamiento con glucocorticoides, a diferencia de los pacientes con SDRA pero sin COVID-19, donde predomina la insuficiencia de las células beta pancreáticas. Un cribado de hormonas glucorreguladoras reveló niveles más bajos de adiponectina en pacientes con COVID-19. Los hámsteres infectados con SARS-CoV-2 demostraron un fuerte programa de expresión génica antiviral en el tejido adiposo y una expresión disminuida de adiponectina. Además, mostramos que el SARS-CoV-2 puede infectar adipocitos. En conjunto, estos datos sugieren que el SARS-CoV-2 puede desencadenar una disfunción del tejido adiposo que impulse la resistencia a la insulina y resultados adversos en la COVID-19 aguda.

La COVID-19 incluso tiene manifestaciones neurológicas:

Naturaleza – Consecuencias neurológicas post-agudas de la COVID-19: una carga desigual

La prevalencia de problemas neurológicos asociados con COVID-19 en las fases aguda y subaguda de la enfermedad es del 35 al 85 % (Tabla 1)3,4,5Las personas suelen reportar alteraciones cognitivas o de memoria, cefalea, pérdida del olfato o del gusto y mialgia. Los diagnósticos neurológicos agudos incluyen encefalopatía, delirio, enfermedad cerebrovascular, convulsiones, neuropatía y miopatía. Los problemas menos frecuentes incluyen movimientos anormales, agitación psicomotora, síncope y disfunción autonómica. Se han documentado complicaciones parainfecciosas, como encefalomielitis desmielinizante aguda, encefalopatía necrosante aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y manifestaciones neurológicas con sospecha de autoanticuerpos, en pequeños estudios retrospectivos, pero los datos sobre su prevalencia siguen siendo insuficientes.

Mucha gente se burló del "dedo del pie COVID" cuando lo oyeron por primera vez, pero en realidad es solo una lesión endotelial de pequeños capilares en las extremidades:

Revista Americana de Patología – Vasculopatía por COVID-19: Creciente evidencia de un mecanismo indirecto de lesión endotelial

Se ha diagnosticado en niños y adultos jóvenes una afección cutánea denominada sabañones o dedos COVID, asociada a lesión microvascular. Las biopsias de estas lesiones han revelado endotelitis con edema endotelial e infiltración subendotelial de linfocitos, vasculitis linfocítica y microtrombosis.21

En resumen, no se trata en absoluto de una simple neumonía.

Cómo se está (o no) tratando la COVID-19

El nivel de atención para esta enfermedad es ridículo.

Según Peter McCullough, el procedimiento operativo estándar para la COVID-19 es no realizar ningún tratamiento ambulatorio temprano. Si alguien acude a urgencias con síntomas gripales y preocupado por tener COVID-19, se le indica que se vaya a casa y guarde reposo en cama, y ​​no se le receta nada.

Si regresan con sepsis, con la cara azulada, se les coloca boca abajo e intuba casi de inmediato y se les administra un goteo de esteroides con dexametasona, y quizás anticoagulantes como la heparina para tratar la coagulopatía. También se les administran antivirales (demasiado tarde; el virus ya se ha ido, solo es sepsis) y otras terapias inútiles que no hacen nada para combatir la grave acumulación de DAMP que activan el sistema inmunitario del paciente en un círculo vicioso.

La intubación y la administración de oxígeno al tejido hipóxico imitan la fisiología de la lesión por isquemia-reperfusión. Es decir, acelera la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo al alimentar las células con O2, el precursor de todas las ROS. La descomposición de la hipoxantina y el succinato conduce a una mayor liberación de superóxido.Esto, a su vez, provoca mayor peroxidación lipídica, mayor acumulación de DAMP, mayor reclutamiento de neutrófilos, etc., dañando gravemente los tejidos. Las ROS hacen que estos tejidos sean insensibles a los esteroides, por lo que estos dejan de funcionar.

La COVID-19 causa tos seca y fibrosis pulmonar porque altera los niveles de bradicinina y promueve la formación excesiva de macrófagos alveolares derivados de monocitos. Provoca neumonía, SDRA, sepsis, insuficiencia orgánica, coagulopatía y angioedema porque ataca el revestimiento de los vasos sanguíneos y promueve la fuga capilar, lo que provoca el reclutamiento de numerosos leucocitos en el foco de infección. Causa diabetes porque daña los islotes pancreáticos y reprograma las células grasas. Provoca manifestaciones cutáneas porque ataca los pequeños capilares que suministran sangre oxigenada a diversas zonas de la piel. Promueve la insuficiencia renal porque las células de los túbulos renales y los podocitos expresan ECA2, al igual que los vasos sanguíneos. Los accidentes cerebrovasculares, los infartos y la EP se deben a que causa una coagulación agresiva. De nuevo, muchas de sus características inusuales se pueden atribuir directamente a su ataque a los vasos sanguíneos. Incluso la llamada “hipoxia silenciosa” que supuestamente causa la COVID-19 puede describirse con mayor precisión como un problema circulatorio o de química sanguínea en lugar de algo relacionado con la fisiología pulmonar.

Como anécdota, una enfermera con la que hablé de esto me contó que a una paciente suya tuvieron que amputarle ambas piernas desde las rodillas hacia abajo. La COVID-19 le había causado una coagulación tan agresiva en las piernas que perdió todo el flujo sanguíneo.

Otro relato anecdótico que vi trataba sobre un adolescente hispano en Nueva York que sufrió y murió de forma horrible mientras los médicos intentaban desesperadamente equilibrar la coagulopatía con hemorragia, aumentando y disminuyendo la dosis de anticoagulantes que le administraban. Finalmente, se desangró por los intestinos.

Básicamente, lo que están haciendo con estos pacientes sería peor que no hacer nada si no fuera por el hecho de que están críticamente desaturados y sufren de sepsis viral aguda.

Cómo se podría tratar la COVID-19

De muchísimas maneras diferentes.

1. Lo primero es, sin ironía, dieta preventiva y ejercicioLlevar una dieta equilibrada y rica en micronutrientes, correr y exponerse adecuadamente a la luz solar contribuyen a revertir la disfunción endotelial y el estrés oxidativo crónico, lo que rejuvenece y fortalece los vasos sanguíneos. Esto eleva los niveles de óxido nítrico y equilibra el sistema inmunitario, reduciendo la probabilidad de sepsis en caso de contraer COVID-19, a la vez que suprime la replicación del virus. Además, tiene el beneficio adicional de aumentar la longevidad y reducir los problemas de salud en general.
2. Suplementos dietéticos. N-acetilcisteína y glicina ayudan a elevar y mantener los niveles de glutatión y, junto con el selenio, proporcionan a la glutatión peroxidasa los sustratos necesarios para desintoxicar las ROS y los hidroperóxidos lipídicos. La vitamina D ayuda a bombear el exceso de calcio fuera de las células., reduciendo la actividad de la NADPH oxidasa y privando al SARS-CoV-2 del calcio intracelular que necesita para replicarse. La curcumina Es un activador de Nrf2 y aumenta la actividad de GPX. La quercetina y el resveratrol son potentes antioxidantes. apocinina, uno de los principales componentes de Kutki Powder, es un poderoso antioxidante conocido por moderar la actividad de los neutrófilos, reducir la formación de ácido hipocloroso por parte de la mieloperoxidasa y reducir la actividad de las citocinas inflamatorias.
3. Nitrato dietético y/o óxido nítrico inhaladoEsto puede ayudar a inhibir la proteína Spike del virus.
4. antivirales profilácticosLa mayoría de los antivirales, como Kaletra, Remdesivir, Ivermectina y HCQ, deberían administrarse principalmente como profilaxis postexposición, ya que la carga viral de COVID-19 disminuye gradualmente hasta prácticamente desaparecer después de varios días de síntomas. Eso no es lo que se está haciendo. En realidad, en estos ensayos clínicos se administran antivirales a personas con sepsis, pero sin virus en sus cuerpos, y luego se afirma que los antivirales no tienen ningún efecto, lo cual es básicamente un fraude científico. Además, Remdesivir y Kaletra son bastante tóxicos.
5. Inhibidores de TMPRSS2El mesilato de camostat puede prevenir la escisión y activación de la espiga por TMPRSS2.
6. Colchicina y alopurinolMedicamento reutilizado para la gota. La inhibición de la degradación de la hipoxantina a xantina y la formación de ácido úrico reduce el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica.
7. Bloqueadores de los canales de calcio, como nifedipino y amlodipinoEl SARS-CoV-2 necesita calcio para replicarse y el exceso de calcio intracelular provoca estrés oxidativo.
8. Quelantes de hierro, como la deferoxaminaEl hierro libre no regulado promueve la formación de radicales hidroxilo y es altamente proinflamatorio y prooxidante.
9. Azul de metilenoEsto puede contrarrestar los efectos del exceso de bradicinina.
10. Medicamentos reutilizados con efectos antioxidantes. La budesonida, famotidina, difenhidramina y fluvoxamina Todos son antioxidantes, además de sus efectos típicos. Además, los bloqueadores de histamina, como los ya mencionados Pepcid y Benadryl, pueden ayudar con la sobreactivación de los mastocitos en la COVID-19 y la inflamación asociada.
11. Administración directa de antioxidantes. Es decir, inyectar vitamina C, glicina, glutatión, selenio y N-acetilcisteína por vía intravenosa, o incluso administrarlos con un nebulizador.

Esta lista ni siquiera es exhaustiva, pero es un comienzo. Animo a todos a examinar las referencias relacionadas con estas sustancias y sus posibles usos como terapias para la COVID-19. Ya existen numerosos artículos que especulan sobre su uso, así como algunos ensayos clínicos en curso.

Si a las personas con COVID-19 se les administrara de inmediato una combinación de estas cosas, como una forma de tratamiento ambulatorio temprano, estoy dispuesto a apostar que la mayoría de ellas nunca necesitarían un respirador.

The Reckoning

Ahora bien, a estas alturas, quizá se pregunte qué acaba de leer. No se parece en nada a lo que los medios han descrito al público, ¿verdad? Si mira las noticias, encontrará página tras página de neumonía por aquí, neumonía por allá.

La realidad del COVID-19 es que se trata de un síndrome mucho, mucho más complejo de lo que la mayoría de la gente cree, y que ha dejado perplejos a cientos de los científicos más brillantes y mejores del planeta, mes tras mes.

Los medios de comunicación han subestimado la COVID-19 calificándola de "neumonía", a la vez que la han sobredimensionado como una nueva plaga negra, lo que ha generado confusión, ira y frustración en el público. Solo unos pocos medios con enfoque científico se han molestado en analizar la mecánica precisa de este virus.

Imagínate si no investigaras por tu cuenta. Simplemente darías por sentado que la COVID-19 es una neumonía inquietante que a veces causa coágulos de sangre y lleva a las personas a la UCI.

En algún momento debes preguntarte si te están manteniendo deliberadamente en la oscuridad.

Quizás, solo quizás, haya gente muy malvada que quiera que esta crisis perdure. Quizás no quieran que esta enfermedad tenga un tratamiento eficaz.

-Espartaco